Trop2 ADC还有哪些可能性？

作者｜灰兔子
ADC的研究非常火热，国内外很多药企纷纷加入布局，涉及的靶点越来越多，如HER-2、Trop-2、Claudin-18.2、B7-H3和B7-H4等。

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它的高表达与很多肿瘤的发生以及预后较差相关，是一个非常热门的ADC研究靶点，热度仅次于HER2。
目前全球只有吉利德的Trop-2 ADC药物Trodelvy获批上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，自上市以来销售额稳步上升，2022年销售额达到6.8亿美元，今年上半年销售额达到4.82亿美元，不过增长速度并没有达到分析师预期，主要还是因为疗效和安全性问题，Trodelvy整体疗效一般，在获批的乳腺癌领域还有强大的竞争对手Enhertu，而且安全性也有点堪忧，如在ASCENT临床试验中9%的患者出现了皮疹以及5%的患者出现眼毒性等。
尽管如此，人们对Trop-2 ADC的研发热情高涨，除了Trodelvy之外，目前进展最快的药物有第一三共/阿斯利康的Dato-DXd和科伦博泰的SKB264（MK-2870），都处于临床3期，与Trodelvy获批的适应症不同，Dato-DXd计划将晚期非小细胞肺癌（NSCLC）作为首发适应症，不过近期Dato-DXd的3期临床结果并不理想，安全性也令人担心。
SKB264作为国产进展最快的Trop-2 ADC被寄予厚望，6月21日，SKB264获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，随后8月14日，科伦博泰宣布SKB264用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的3期临床试验达到主要终点。
除此之外，还有很多药物在临床研发阶段，如映恩生物的DB-1305、诗健生物的ESG-401以及恒瑞医药的SHR-A1921等。
除了单靶点Trop-2 ADC之外，也有企业在布局双靶点ADC，如百赛奥图的Trop-2/PTK7的双抗ADC BCG033、Trop-2/EGFR的双抗ADC DM001和Trop-2/HER2的双抗ADC YH012等，不过这些目前都处于临床前研究，未来能走到哪一步还需时间验证。

  01  

Trop-2介导的细胞通路以及与肿瘤的关系
人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）是上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族的表面糖蛋白成员，是一种跨膜糖蛋白，在正常组织和许多上皮肿瘤中表达，包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和肺癌，如在NSCLC中，在64%的腺癌和75%的鳞状细胞癌（SqCCs）中观察到高Trop-2表达。Trop-2除了具有调节胎儿正常发育的功能外，还是一种细胞内钙信号换能器，是人体组织中细胞粘附的关键成分，在稳定上皮紧密连接方面起着重要作用。
Trop-2介导几种细胞内信号传导途径包括PTEN/PIK3CA/Akt、MAPK/ERK、JAK/STAT、ErbB、TGFβ和WNT/β连环蛋白（图1）[1]。 

图1. Trop-2介导的信号通路

Trop-2在肿瘤中高表达，并与肿瘤预后较差相关，这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点。

  02  

获批上市的Trop-2 ADC：Trodelvy
Trodelvy（戈沙妥珠单抗，sacituzumab govitecan）最初由Immunomedics公司开发一种新型靶向Trop-2的ADC，于2020年4月获得FDA加速批准用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者。同年9月份，吉利德以高达210亿美元收购Immunomedics，同时将Trodelvy收入囊中。
2021 年 4 月，FDA 批准了mTNBC适应症的常规批准，同年，Trodelvy获FDA加速批准了用于在含铂化疗和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗后局部晚期或的转移性尿路上皮癌的第二个适应症。
Trodelvy由结合Trop-2的人源化单克隆IgG（指定为hRS7）组成。IgG 被轻度还原以暴露8个巯基结合位点，这些位点随后通过 CL2A 接头与 细胞毒素拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联，如图2所示，CL2A接头具有短的PEG（聚乙二醇）残基以帮助溶解，并在内酯环的第20位与SN-38偶联，从而稳定环避免其打开到活性较低的羧酸盐形式（图2）[2]。
CL2A和SN-38之间的键对pH敏感，在低pH环境中更容易释放（例如，在溶酶体中甚至在肿瘤的微环境中发现）。SN-38与IgG结合可以使SN-38的第10位免受葡萄糖醛酸化的影响。SN-38虽然与抗体结合，但在释放之前仍保持其最有效的形式。图2. Trodelvy（sacituzumab govitecan）组成
Trodelvy上市前两个月销售额2000万美元，2020年第四季度和全年的销售额分别为6400万美元和1.37亿美元。2021年度销售额增加至3.8亿美元，2022年销售额同比增长78.9%达到6.8亿美元。与 2022 年同期相比，Trodelvy 2023 年第二季度的销售额增长了 63%，达到 2.6 亿美元，这主要是由于美国预治疗的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者的使用率不断提高，加上第一季度的销售额Trodelvy今年上半年销售额达到4.82亿美元，相比去年有所增加，但是主要由于Trodelvy整体疗效一般，加上HER2 ADC药物Enhertu等的外部竞争导致增长速度并没有达到分析师预期的（图3）。 图3. Trodelvy的销售额
Trodelvy是吉利德非常重视的一个产品，目前临床上开展多项试验，单药或者联合用于治疗转移性三阴性乳腺癌（一线或者辅助治疗）、转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌、转移性去势抵抗性前列腺癌以及其它实体瘤等（图4）。

图4. Trodelvy目前开展的临床试验（数据来源于Gilead Sciences官网）

  03 

其它在研的Trop-2 ADC药物
Trop-2是一个很热门德肿瘤靶点，除了吉利德获批上市的Trodelvy外，国内外还有很多药企纷纷加入布局Trop-2 ADC，如第一三共/阿斯利康、科伦博泰、映恩生物和恒瑞医药等（图5）。图5. 部分在研的靶向Trop-2 ADC产品

代表性药物

3.1 Datopotamab deruxtecan
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由第一三共和阿斯利康共同开发的一种人源化Trop-2 ADC，通过基于四肽的可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷（exatacan衍生物）连接。这接头在溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶进行蛋白水解后释放DXd。与Trodelvy 的8个DAR相比，Dato-DXd的DAR为4，有望提高安全性（图6）[1]。在临床前研究中，Dato-DXd显着降低了Trop-2高细胞系的生长，但不能有效抑制低Trop-2水平的细胞生长。图6. Trodelvy和Dato-DXd结构对比
不同于Trodelvy获批的适应症，阿斯利康/第一三共计划将晚期非小细胞肺癌作为Dato-DXd的首发适应症，将Dato-DXd转变为NSCLC治疗化疗的潜在替代品。
今年ASCO会议上Dato-DXd 的TROPION-Lung02研究结果显示Dato-DXd联合免疫治疗或Dato-DXd联合免疫治疗+化疗治疗晚期NSCLC患者ORR分别为38%和49%，疾病控制率（DCR）分别为84%和87%，中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月和7.3个月，显示出Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
7 月 3 日，Dato-DXd的另一项TROPION-Lung01用于晚期 NSCLC 患者的 3 期临床试验达到 PFS 主要终点，但是此项研究过程中确发现了严重的安全性问题，不仅发现间质性肺炎，还有患者因为药物的不良反应而身亡的5级不良事件（图7）[3]。此消息一出，阿斯利康和第一三共大跌8%和15%，可见人们纷纷担心Dato-DXd能否真的解决NSCLC患者的治疗问题。图7. TROPION-Lung01试验结果
目前Dato-DXd在临床上开展多项试验，包括在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌和尿路上皮癌等疾病领域的探索，大部分实验结果将在今年下半年或者明年出来（图8）[4]。图8. Dato-DXd的临床试验
3.2 SKB-264
SKB264（MK-2870）是由科伦博泰研发的靶向Trop-2进展最快的国产ADC，与Trodelvy和Dato-DXd相同，SKB264的细胞毒素也采取了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，不过Trodelvy的细胞毒素是SN-38，Dato-DXd的细胞毒素是exatacan衍生物，而SKB264的细胞毒素是Belotecan (KL610023)，抗体都使用了重组抗Trop-2人源化单抗，SKB264的连接链是一个磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯接头（图9）[5]。图9. SKB264的结构
2022 年 5 月科伦博泰与默沙东达成一项高达14 亿美元合作协议，默沙东得到了SKB264除大中华区（包括中国内地、香港、澳门以及台湾）以外地区独家开发及商业化的权利。
2023年6月21日，SKB264获NMPA药品审评中心（CDE）拟纳入突破性治疗品种公示，用于既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性HR+/HER2-的乳腺癌患者，随后8月14日，SKB264用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的3期临床试验达到主要终点。
目前SKB264也在临床在开展多项试验，单药或者联合用药用于治疗TNBC、卵巢癌和NSCLC等（图10）。 图10. SKB264的临床试验（数据来源于clinicaltrials.gov数据库）
3.3 DB-1305
DB-1305是由映恩生物基于其专有的Duality免疫毒素抗体偶联物（DITAC）平台研发的Trop2 ADC，在临床前肿瘤模型中表现出强大的抗肿瘤活性，于2022年6月进入临床I/II期研究（NCT05438329），在NSCLC和其他实体瘤中表现出强大的临床疗效。
DB-1305是通过酶促切割的四肽接头将Trop-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。
8月7日映恩宣布已扩大与BioNTech SE的合作，在全球范围内开发、生产和商业化第三种ADC候选药物DB-1305，不包括中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区，该协议进一步建立在两家公司于 2023 年 4 月宣布的战略合作的基础上。
根据协议条款，DualityBio将获得DB-1305净销售额的预付款，额外的开发，监管和商业里程碑付款以及个位数至低两位数的阶梯式特许权使用费。BioNTech将持有全球（不包括中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区）的商业权利，而DualityBio将保留中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的商业权利。

  小结  

Trop-2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等，它的高表达也与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，是 ADC领域仅次于HER-2的热门靶点。
目前全球仅有一款Trop-2 ADC Trodelvy获批上市，用来治疗TNBC和晚期UC，自上市以来销售额稳步上升，今年上半年销售额达到4.82亿美元，不过作为唯一一款上市的Trop-2 ADC，它的销售额增长速度并没有达到分析师预期的，主要还是因为疗效和安全性的问题。
尽管如此，国内外很多药企纷纷加入布局Trop-2 ADC，进展最快的有第一三共/阿斯利康的Dato-DXd和科伦博泰的SKB264（MK-2870）等。Dato-DXd最近公布的3期临床结果喜忧参半，并没有带来非常惊艳的结果。SKB264目前是国产进展最快的Trop-2 ADC，有望成为首个上市的国产Trop-2 ADC。

References

1.Claudia Parisi, Linda Mahjoubi, Anas Gazzah, Fabrice Barlesi, TROP-2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), Cancer Treatment Reviews 118 (2023) 102572

2.David M. Goldenberg and Robert M. Sharkey, Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan, MAbs. 2019 Aug/Sep;11(6):987-995.

3.AstraZeneca H1-and-Q2-2023-results-presentation

4.AstraZeneca Clinical Trials Appendix, H1 2023 Results Update

5.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.

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